演題抄録

臓器別シンポジウム

開催概要
開催回
第52回・2014年・横浜
 

内分泌療法耐性のメカニズム

演題番号 : OS11-1

[筆頭演者]
林 慎一:1 

1:東北大学大学院医学研究科分子機能解析学分野

 

 アロマターゼ阻害剤(AI剤)や抗エストロゲン剤などの内分泌療法は、乳癌において広範に施行される治療であるが、その耐性機序については未だ完全な理解には至っていない。そのため耐性後の治療戦略が明確でないのは臨床上の深刻な問題であり、個々の進行・再発乳癌症例に対する適切な治療選択は容易ではない。従って内分泌療法耐性機序の解明は乳癌の基礎研究として極めて重要である。内分泌療法は、その作用機序が他の薬物治療と比べて独特であり、従ってその耐性は他の抗癌剤に対する耐性とは、そのメカニズムが大きく異なっている。
 これまでの内分泌療法耐性、特にAI剤耐性機序に関する基礎研究からは、特定の細胞内リン酸化シグナル経路への依存性の変化などが報告されているが、自然耐性と獲得耐性の問題、異なるホルモン療法後の獲得耐性機序の違い、また実臨床でのこれらの機序の関与の実態などについても明らかとなっていない。一方、最近各種乳癌においてアンドロゲン受容体(AR)の機能が注目されていることやAI再発例においてERのリガンド結合領域のDNA変異が報告されたことなど、耐性機序に関わる新たな展開も見られている。
 我々はERE-GFPレポーター遺伝子導入細胞を活用して、これまでに6種類の異なる耐性機序を持つ内分泌療法耐性(AI耐性)モデル細胞を樹立し、その解析から、これまで報告されている機序の存在を確認するとともに、ステロイド代謝経路の変化やアンドロゲン、ARに依存した機序など、新たな耐性メカニズムの存在を明らかにし、また臨床検体においてもこれらの機序の存在を示唆する結果を得た。これまでの結果から、耐性機序は大きくエストロゲン受容体(ER)に依存した耐性機序とER非依存性の耐性機序に分けられる。前者は2次治療以降にも別種の内分泌療法が奏効することが期待される。また、分子標的治療は前者および後者の特定の機序に関して効果が期待されるが、その対象は未だ明確ではない。また、ER依存性と非依存性の機序は連続的であり可塑的であることが示唆され、その境界も明瞭でない。今後はこの点を明らかにすることが耐性克服の治療戦略構築に重要であろう。

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